۱-۲: آب حلال سبز
اکتشافی که درآزمایشگاه برسلو(Berslow )^{] ۴ [}و گریکو(Grieco )^{]5 [}در سالهای ۱۹۸۰و۱۹۸۳ در مورد اثر مثبت آب روی سرعت و انتخاب پذیری واکنش دیلز- آلدر اتفاق افتاد، به عنوان یک رویداد بزرگ در سنتز مواد آلی داخل محیط آبکی شناخته شد. از آن زمان به بعد پیشرفت قابل توجهی در زمینه سنتز آلی در آب صورت گرفت و به طور مداوم به لیست واکنش های آلی که قابل انجام در حلال آبکی بودند اضافه گردید. علاوه بر واکنش دیلز آلدر سایر مثالها عبارتند از :نوآرایی کلایزن^{]۶ [}، واکنش آلدولی^]۷[، واکنش های آلیلی شدن^]۸[، اکسیداسیون^] ۹[وهیدروژندار شدن آلکن ها^]۱۰[. این نوع از واکنشها برای صنعت شیمی سودمند بودند و هنوز هم هستند. طی یک دهه گذشته تصور سنتز فضاگزین و کارآمد در آب قوت گرفت و سرعت ،راندمان ،انتخاب پذیری مشاهده شده برای بسیاری از واکنش هایی که در آب انجام میشدند با واکنش های انجام شده در سایر حلالهای آلی قابل رقابت بودند و حتی از آنها پیشی گرفت. افزایش توجه به واکنش های آلی در حلال آب به درک ما از اساس مکانیسم های طبیعی زندگی کمک می کند.

۱-۳
۱-۳-۱ : چرا آب؟
تا همین اواخر استفاده از آب بعنوان حلال برای واکنش های آلی، محدود به واکنش های ساده هیدرولیز بود، بر این اساس، معرف هاو کاتالیزورها در سنتز آلی، برای واکنش های بدون آب توسعه یافتند .چرا ما باید اکنون به فکر کشف مجدد واکنش هایی در آب باشیم که تا پیش از این در خانواده حلالهای آلی مثل تولوئن، تترا هیدروفوران و کلرید متیلن به خوبی انجام میشدند؟
چه مزایای بالقوه زیادی در جایگزینی این حلالها و سایر حلالهای غیر طبیعی با آب وجود دارد؟
واضح ترین دلایل این جایگزینی به شرح زیر است:
۱- هزینه، هیچ هزینه ای برای آب وجود ندارد.
۲-ایمنی، بسیاری از حلالهای آلی مورد استفاده در آزمایشگاهها خطراتی مثل اشتعال، انفجار، ایجاد بیماریهای سرطانی و … را دارند.
۳-نگرانی محیط زیست، صنایع شیمیایی از عاملین اصلی آلودگی محیط زیست هستند. با افزایش فشارهای نظارتی متمرکز شده روی حلالهای آلی توسعه جایگزینی حلالهای بی ضرر از اهمیت زیادی برخوردار گشت.
به هر حال، فواید ذکر شده در بالا در هزینه های سنتز اثری ندارد . حتی یک کاهش کوچک در راندمان، عملکرد کاتالیزور، یا انتخاب گری واکنش می تواند منجر به افزایش قابل توجهی در هزینه و تولید زباله شود. خوشبختانه، از این نظر هم مزایای زیادی برای استفاده ازآب بعنوان حلال در سنتز ترکیبات آلی وجود دارد که میتوان به صورت زیر خلاصه کرد: اول، فرایند های تجربی ممکن است ساده شده و جداسازی ترکیبات آلی و بازیافت کاتالیست های محلول در آب و سایر معرف ها میتواند بایک فرایند جداسازی فاز ساده انجام شود
دوم، استراتژی های حفاظت گروه برای گروه های عاملی حاوی هیدروژن اسیدی ممکن است کاهش یابد.
سوم، ترکیبات محلول در آب میتوانند در فرم ذاتی خود و بدون نیاز به تبدیل به مشتق آبگریز استفاده شوند، بعلاوه مراحل خسته کننده محافظت و محافظت زدایی از مسیر سنتزی حذف می شود.
چهارم، انحلال فقط در آب اثرات مفیدی راروی سرعت، انتخاب پذیری بسیاری از انواع واکنش های آلی نشان داده است.
۱-۳-۲ :حلالیت ترکیبات آلی در آب
بسیاری از واکنش های آلی در حلال انجام میشوند .حلال واکنش محیطی را فراهم می کند که در آن واکنشگرها می توانند در یک محدوده گسترده غلظتی مخلوط شوند. بطور کلی، یک حلال خوب باید به آسانی، همه یا بیشتر واکنش دهنده های شرکت کننده را در خود حل کند، نباید با واکنش تعامل منفی داشته باشدو باید به راحتی در طی اقدامات بعدی که برای جداسازی محصولات انجام میشود، جداشود. شیمیدانان بر اساس خواص شیمیایی واکنش دهنده ها،حلال مناسبی را که دارای این معیارها باشد، انتخاب می کنند. از این نظر آب به عنوان حلال در واکنش های شیمیایی دارای محدودیت است. در واقع،حلالیت کم واکنش دهنده ها واثر مخرب روی بسیاری از تبدیلات شیمیایی موانع اصلی برای استفاده از آب بعنوان حلال واکنش است. با این حال، بسیاری از مولکولهای هدف مطلوب مثل کربوهیدرات ها، پپتیدها، نوکلئوتیدها و آنالوگ های سنتزی آنها مانند بسیاری از آلکالوئیدها و داروهای مهم (بر خلاف تعصب نادرست ما برای استفاده از حلال آلی برای آماده سازی آنها ) به آسانی در آب قابل حل هستند. بسیاری از محصولات آلی وحدواسط های آنها حلالیت بسیار کمی در آب دارند،که ممکن است منجربه بی اثر شدن واکنش ها در اثر جدایی فاز و ناکارآمدی مخلوط کردن واکنش دهنده ها شود، با این وجود گاهی اوقات به وسیله روش های زیر ممکن است مخلوط های ناهمگن اثر مثبت آب را حفظ کنند.
۱-۳-۲-۱ : کمک حلال آلی
کمک حلال، دانسیته پیوند هیدروژنی سیستم های آبکی را کاهش میدهد، بنابراین اثر طرد کنندگی املاح غیر قطبی از محلول را کمتر میکند. کمک حلال ها می توانند ساختارهای گوناگونی داشته باشند،اما همه آنها حامل گروه های دهنده و یا پذیرنده پیوند هیدروژنی برای حلالیت آبی و یک ناحیه هیدروکربنی کوچک برای اختلال در پیوند هیدروژنی قوی شبکه ای آب خالص است که بموجب آن حلالیت واکنش دهنده های غیرقطبی در آب افزایش می یابد .^]۱۱[ برخی از مهمترین کمک حلال هایی که معمولا استفاده میشوند الکل های پایین تر،DMF،استون، استو نیتریل است.
۱-۳-۲-۲ : مشتق یونی (کنترلpH)
تنظیمpH و اضافه کردن یک بار مثبت یا منفی به املاح قابل تبدیل به یون معمولا یک افزایش قابل توجه در حلالیت آنها در آب را موجب میشود.^{]۱۲ [}برای بعضی از واکنش ها حضور بخش باردار شده یا به شدت قطبی می تواند یک اثر خیلی مثبت داشته باشد^]. ^{۱۳ [}از مزیت های این روش، جدا شدن محصولات از محلول بوسیله رسوب دادن از طریق تنظیمpH یا استخراج بعد از افزایش یون های مخالف انتقال فازاست.
۱-۳-۲-۳ :سورفاکتانت ها (مواد کم کننده فشار سطحی )
سورفاکتانت ها مولکول دو قطبی هستند که شامل یک ناحیه مجزای قطبی و یک ناحیه مجزای غیر قطبی هستند در آب، سورفاکتانت ها به جهت معینی از ساختار خودشان تمایل پیدا می کنند که در نتیجه آن ارتباط بین ناحیه غیر قطبی آنها و ناحیه قطبی مولکول های آب به حداقل برسد و هنگامی که غلظت مونومر سورفاکتانت به بیش از حد بحرانی معینی برسد،تولید مایسل رخ می دهد. مایسل ها ترکیباتی هستند که در اثر آرایش کروی مونومر سورفاکتانت بوجود می آیند و دارای فضای داخلی بسیار آبگریز و سطح آبدوست هستند.مواد آلی حل شده در آب بر اساس قطبیتشان با مایسل ها ارتباط برقرار می کنند ، مواد غیر قطبی به فضای داخلی مایسل ها انتشار میابند، مولکولهای با قطبیت متوسط نزدیک سطح قطبی جمع میشوند، در حالیکه مولکولهای قطبی بطور واضح در سطح مایسل یافت می شوند. اعتقاد بر این است که این تقسیم شدن مولکول حل شده، مسئول اثر کاتالیستی یا مهارکنندگی روی واکنش های آلی در محلول حاوی مایسل است^]۱۴[.
۱-۳-۲-۴:کمک دهنده های آبدوست
یکی از روش های بهبود حلالیت داروها با تبدیل آنها به مواد محلول در آب از طریق اتصال کووالانسی کمک دهنده آبدوست، است. در حالت ایده آل، اتصال باید ماهیت گذرا و برگشت پذیر داشته باشد تا اجازه رهایی داروی اصلی از کمک دهنده پخش شده روی آن را در هر دو حد واسط آنزیمی و شیمیایی بدهد.^{]۱۵ [}جدید ترین مثال کمک دهنده آبدوست که ممکن است از عامل سنتزی باشد،گروه ۲-پیریدیل دی متیل سیلیل^]۱۶[است.

۱-۴٫ایندولین

ایندولین یک ترکیب هتروسیکل آروماتیک میباشد با فرمول شیمیایی C₈H₆N که نام آیوپاک آن ۲و۳-دی هیدرو-H1- ایندول می باشد و به صورت زیر شماره گذاری می شود^]۱۷[

۱-۵٫خصوصیات فیزیکی ایندولین

شکل ظاهری این ترکیب مایع سبز روشن می باشد با جرم مولکولی ۱۷/۱۱۹ و نقطه جوش ^oC221-220 و نقطه ذوب ^oC21- و چگالی g/ml 063/1 .

سنتزایندولین و مشتقات آن

۱-۶-۱٫سنتز کارآمد ترکیبات ایندولین از پیکولین آمید(PA)-β-آریل اتیل آمین با بهره گرفتن از کاتالیزور پالادیم از طریق آمیناسیون درون مولکولی باندهای C(SP²)-H با بازده بالا،کمترین استفاده از کاتالیزور ،شرایط واکنش ملایم و با بهره گرفتن از معرف ارزان قیمت می باشد.^]۱۸[

شکل۱-۱
۱-۶-۲٫آمیناسیون درون مولکولی آرن ها با کاتالیزور پالادیم با بهره گرفتن از Ce(SO₄)₂ و همچنین یک یا N-فلورو-۲و۴و۶-تری متیل پیریدینیوم تریفلات به عنوان یک اکسیدان دو الکترونی نیز می تواند در سنتز مشتقات ایندولین ها و ایندول ها مفید باشد.^]۱۹[

شکل۱-۲
۱-۶-۳٫ ۱و۲-کربوآمیناسیون درون مولکولی N–آریل اوره و ۱و۳-دی ان ها با کاتالیزور پالادیم.^]۲۰[

شکل۱-۳
۱-۶-۴٫کاهش N-(tert-بوتوکسی کربونیل)ایندول ها به N-(tert-بوتوکسی کربونیل)ایندولین ها با کاتالیزور پالادیم در حضور پلی متیل هیدرو سیلوکسان (PMHS) به عنوان عامل کاهنده در دمای اتاق.^]۲۱[

شکل۱-۴
۱-۶-۵٫هیدروژناسیون مشتقات ایندول با هانز دی هیدرو پیریدین(دی اتیل-۲و۶-دی متیل-۱و۴-دی هیدرو پیریدین-۳و۵-دی کربوکسیلیت)به عنوان منبع هیدروژن و یک اسید برونستد به عنوان کاتالیزور، راهی مؤثر برای سنتز ایندولین های با فعالیت نوری است.^]۲۲[

شکل۱-۵

۱-۷٫واکنشهای ایندولین

۱-۷-۱٫هیدروژناسیون ایندولین^]۲۳[

شکل۱-۶

۱-۷-۲٫اکسیداسیون ایندولین

ایندولین بوسیله ی کاتالیزور اسید فسفریک کایرال و با مهاجرت اتم اکسیژن می تواند اکسید شده و به ایندول تبدیل شود(شکل ۱-۷)